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在这篇文章中，研究者们通过跨物种代谢组学分析发现，尿苷是一种强效的再生促进因子。研究表明，尿苷能够恢复老化人类干细胞的活性，并在多种组织中促进再生，这为组织修复和再生的代谢干预开辟了新的方向。

1. 转录组学分析揭示再生能力增强模型中的趋同代谢通路

采样策略涵盖了多种具有不同再生能力的生物模型及组织（图1a）。转录组分析表明，在再生能力较强的组织中（如美西螈芽基及年轻灵长类组织），与生长因子响应、组织形态发生等再生过程相关的基因显著上调（图1b-d）。值得注意的是，这些差异表达基因在“线粒体组织”、“能量代谢”及“核苷酸代谢过程”等代谢相关通路上呈现趋同性的富集（图1d）。趋同上调的基因中包括PPARGC1A等调控线粒体生物合成与脂肪酸代谢的关键基因（图1e），并进一步在蛋白层面验证了ACADVL等催化线粒体脂肪酸氧化的酶普遍上调（图1f）。综上，结果系统地揭示了跨物种再生能力增强模型在转录与代谢水平上存在显著的趋同特征，特别是线粒体代谢与能量相关通路的普遍激活（图1A-F）。

图1.与不同再生能力相关的跨物种转录组特征

2. 跨物种高再生潜能模型揭示保守的代谢特征图谱及关键代谢物的普遍富集

代谢组学分析揭示了高再生能力样本中代谢特征的保守性与特异性：跨物种模型（蝾螈芽基、鹿角干细胞、非人灵长类多组织及人类干细胞）的代谢物分布呈现显著相似性，表明进化上存在保守的代谢模式（图2a）；偏最小二乘判别分析显示高再生能力样本与对照样本的代谢组明显分离，证实代谢特征与再生能力密切相关（图2b）；代谢物丰度变化主要受物种差异主导，其次为组织特异性，其中白色脂肪组织在年龄对比中表现出最显著的代谢改变（图2c, d）；通路分析表明，脂质、氨基酸和核苷酸代谢共同贡献了约60%的代谢变化，且核苷酸代谢在芽基与年轻非人灵长类组织中尤为活跃，而脂质代谢在年轻组织中广泛增强（图2e）；进一步发现一组关键代谢物（如含尿嘧啶嘧啶代谢物、含鸟嘌呤嘌呤代谢物、脂肪酸及多胺等）在几乎所有高再生潜能样本中均一致性富集（图2f），典型代谢物如尿苷与溶血磷脂酰胆碱的跨模型富集进一步验证了该趋势（图2g）。综上，高再生能力背后存在跨物种保守且特异的代谢网络重编程。

图2.差异再生能力背后的跨物种代谢组学特征

3. 增强人骨髓间充质干细胞活性的天然代谢物筛选

筛选鉴定出鞘磷脂和尿苷等再生相关候选代谢物（图3a）；功能验证显示尿苷能有效促进衰老hMSC的自我更新，且在年轻个体中含量更高（图3b-c）；表型研究证实尿苷处理可显著提升衰老hMSC的增殖、分化能力及基因组稳定性（图3d-g）；机制探索表明尿苷通过调控细胞周期、DNA修复、嘧啶代谢和线粒体功能相关基因发挥再生增强作用（图3h-i）。结果系统证明了尿苷是一种能通过多通路协同作用逆转hMSC衰老、增强其再生功能的关键代谢物。

图3.尿苷处理增强人间充质干细胞活性

4. 尿苷通过调控炎症与代谢通路促进多组织损伤修复

接下来作者探究了尿苷补充对多组织再生的作用（图4a），结果显示，在肌肉与心脏损伤模型中，尿苷处理显著促进了组织修复，表现为肌肉再生增强、纤维化面积减少、促炎细胞因子水平下降，以及小鼠运动功能改善（图4b-g）；RNA-seq分析进一步揭示，尿苷处理能拮抗损伤肌肉的炎症基因表达，并上调肌肉发育与核苷酸代谢相关通路（图4h-j）。总之，尿苷可通过调控炎症与代谢通路促进组织修复与再生。

图4.尿苷在体内促进肌肉再生

5. 尿苷通过改善心功能、降低损伤标志物及调控心肌再生相关基因表达促进心脏修复

此外，尿苷治疗改善了心肌梗死后的心脏功能，具体表现为左心室射血分数（LVEF）与左心室短轴缩短率（LVFS）的升高（图5a、b）。血清乳酸脱氢酶（LDH）和肌酸激酶（CK）是急性心肌梗死的损伤标志物，其水平在尿苷治疗组小鼠中也低于对照组（图5c）。与溶剂对照组相比，尿苷治疗组小鼠的整体基因表达模式更接近损伤前状态：与“心脏收缩”“心肌组织发育”相关的基因表达上调，而与“炎症反应”相关的基因表达下调（图5d-f）。综上，尿苷可能通过调控代谢过程与抑制炎症反应，促进组织再生进程。

图5.尿苷促进心肌梗死后的心脏修复

6. 尿苷可促进多组织损伤修复与功能恢复

除了肌肉与心脏损伤模型外，尿苷治疗还能促进四氯化碳（CCl₄）诱导损伤后的肝脏再生，具体表现为肝体比升高及肝纤维化减轻（图6a-c）。同时，肝功能指标如总胆汁酸生成量恢复至生理水平（图6d）。在毛发再生模型中，补充尿苷可启动新一轮毛发生长，表现为毛囊进入活跃周期且增殖标志物Ki67高表达（图6e-i）。在另一组织损伤模型中，通过番红O-固绿染色评估发现尿苷治疗促进了软骨损伤的修复，并进一步改善功能指标：与溶剂对照组相比，治疗组抓握力与运动能力均显著提升（图6j-m）。最后，作者评估了尿苷对自然衰老小鼠（22月龄）的影响（图6n-p），发现经2个月口服尿苷干预后，小鼠的抓握力与运动耐力显著增强，运动功能得到改善（图6o,p）。综上，通过结合多模型系统代谢组学分析与小分子再生活性筛选，作者鉴定出内源性小分子代谢物尿苷是一种能促进多组织器官修复再生的有效化合物，有望延长衰老个体的健康寿命。

图6.尿苷治疗促进体内组织再生与修复

结论

这篇论文的主要结论是，研究者通过跨物种代谢组学分析，发现尿苷（uridine）是一种强效的促进再生因子。尿苷在具有较高再生能力的组织和细胞中浓度较高，并且在老年个体的血浆中浓度显著降低。补充尿苷能够使衰老的人类干细胞恢复年轻状态，增强其再生能力。此外，尿苷还能够促进多种组织的再生和修复，包括肌肉、心脏、肝脏、皮肤和软骨等。

研究还揭示了代谢途径在再生能力中的重要作用，尤其是嘧啶代谢和脂肪酸代谢与再生能力的相关性。通过对不同物种和组织的代谢特征进行比较，研究者们发现了与再生相关的代谢物效应因子，这为未来的代谢干预和组织修复提供了新的思路。整体而言，这项研究为理解再生机制及其与代谢之间的关系提供了新的视角，并为老年人健康衰退的治疗提供了潜在的代谢干预策略。

在该研究中，研究人员使用了赛昂斯小动物跑步机（SANS SA101）来进行实验操作。

SA101 小动物跑步机

小动物跑步机主要用于小鼠、大鼠及其他动物的训练和新陈代谢研究，使用它可以让动物的训练量化更加准确；同时，小动物跑步机又是动物体能、耐力、运动损伤、运动营养药物、运动生理和病理等研究的必要实验设备。